Μεταξύ των διαθέσιμων ανοσοθεραπειών, η χρήση των κυττάρων CAR-T έχει δείξει σημαντική αποτελεσματικότητα στη θεραπεία ορισμένων καρκίνων του αίματος και σε καρκινικούς όγκους, αλλά μόνο στους μισούς ασθενείς
Επιστήμονες βρήκαν πώς να καταπολεμήσουν τoν καρκίνο με τεχνητά υπερκύτταρα του ανοσοποιητικού, τα CAR-T cells, που χρησιμοποιούνται στην ανοσοθεραπεία.
Ερευνητές στη Δυτική Ελβετία ανακάλυψαν πώς να ενισχύσουν τις ικανότητες καταπολέμησης των κυττάρων CAR-T σε καρκινικούς όγκους, των τεχνητών «υπερ-κυττάρων» του ανοσοποιητικού που χρησιμοποιούνται στη μάχη για τον καρκίνο του αίματος.
Μεταξύ των διαθέσιμων ανοσοθεραπειών, η χρήση των κυττάρων CAR-T έχει δείξει σημαντική αποτελεσματικότητα στη θεραπεία ορισμένων καρκίνων του αίματος και σε καρκινικούς όγκους, αλλά μόνο στους μισούς ασθενείς. Ένας κύριος λόγος για αυτό είναι η πρόωρη δυσλειτουργία αυτών των κυττάρων του ανοσοποιητικού, τα οποία έχουν τροποποιηθεί τεχνητά in vitro.
Μια συνεργατική ερευνητική ομάδα από τα Πανεπιστήμια της Γενεύης (UNIGE), της Λωζάνης (UNIL), των Πανεπιστημιακών Νοσοκομείων της Γενεύης (HUG) και του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Vaud (CHUV), όλα μέρος του Ελβετικού Κέντρου Καρκίνου Léman (SCCL), εντόπισε μια μέθοδο που παρατείνει τη λειτουργικότητα των κυττάρων CAR-T. Αναστέλλοντας έναν πολύ συγκεκριμένο μεταβολικό μηχανισμό, η ομάδα κατάφερε να δημιουργήσει κύτταρα CAR-T με ενισχυμένη ανοσολογική μνήμη, ικανά να καταπολεμούν τα καρκινικά κύτταρα και τους καρκινικούς όγκους για περισσότερη διάρκεια.
Αυτά τα πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν πρόσφατα στο περιοδικό Nature.
Τι είναι η ανοσοθεραπεία με κύτταρα CAR-T και πώς στοχεύουν στους καρκινικούς όγκους;
Η ανοσοθεραπεία με κύτταρα CAR-T περιλαμβάνει τη λήψη ανοσοκυττάρων, συνήθως Τ λεμφοκυττάρων, από ένα άτομο που πάσχει από καρκίνο. Οι ειδικοί τα τροποποιούν στο εργαστήριο για να αυξήσουν την ικανότητά τους να αναγνωρίζουν και να καταπολεμούν τα καρκινικά κύτταρα και στη συνέχεια τα χορηγούν ξανά στον ασθενή. Ωστόσο, όπως και με άλλους τύπους ανοσοθεραπειών, πολλοί ασθενείς δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία ή υποτροπιάζουν.
«Τα κύτταρα CAR-T πρέπει να πολλαπλασιαστούν μαζικά για να μπορέσουν να χορηγηθούν», εξηγεί ο Mathias Wenes, ένας ερευνητής που συντόνισε αυτήν την έρευνα στο εργαστήριο του Pr Denis Migliorini, Τμήμα Ιατρικής στην Ιατρική Σχολή UNIGE και Τμήμα Ογκολογίας. στο HUG. «Αλλά το ιστορικό της νόσου του ασθενούς, σε συνδυασμό με τη διαδικασία ενίσχυσης, εξαντλεί τα κύτταρα: φτάνουν σε μια κατάσταση που επιταχύνεται το τέλος του κύκλου ζωής τους χωρίς να τους αφήνει αρκετό χρόνο να δράσουν».
Ένας μηχανισμός κοινός για καρκινικά και ανοσοποιητικά κύτταρα
Ελλείψει οξυγόνου, τα καρκινικά κύτταρα καταφεύγουν σε έναν πολύ συγκεκριμένο μηχανισμό επιβίωσης: μεταβολίζουν το αμινοξύ γλουταμίνη ως εναλλακτική πηγή ενέργειας, μέσω μιας χημικής αντίδρασης γνωστής ως «αναγωγική καρβοξυλίωση» (Σ.Σ.: Η αναγωγική καρβοξυλίωση (RK) αντιπροσωπεύει έναν πολλά υποσχόμενο στόχο για αντικαρκινική θεραπεία και επομένως εξακολουθεί να αποτελεί αντικείμενο έρευνας. Πρόκειται για μια μεταβολική οδό, η ύπαρξη της οποίας έχει αποδειχθεί και φυσιολογικά. Ωστόσο, φαίνεται να είναι ιδιαίτερα σημαντικό σε όγκους. Παίζει σημαντικό ρόλο στην προσαρμογή σε πολύ χαμηλή συγκέντρωση οξυγόνου).
«Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού και τα καρκινικά κύτταρα έχουν έναν αρκετά παρόμοιο μεταβολισμό, που τους επιτρέπει να πολλαπλασιάζονται πολύ γρήγορα. Έχουμε πράγματι ανακαλύψει ότι τα Τ κύτταρα χρησιμοποίησαν επίσης αυτόν τον μηχανισμό», εξηγεί η Alison Jaccard, Ph.D. φοιτήτρια στο εργαστήριο του καθηγητή Ping-Chih Ho στο Τμήμα Ογκολογίας UNIL-CHUV και συγγραφέας της μελέτης.
Για να διερευνήσουν το ρόλο της αναγωγικής καρβοξυλίωσης, οι επιστήμονες ανέστειλαν αυτόν τον μηχανισμό στα κύτταρα CAR-T σε μοντέλα ποντικών λευχαιμίας και πολλαπλού μυελώματος, δύο καρκίνων του αίματος.
«Τα τροποποιημένα κύτταρα CAR-T μας πολλαπλασιάστηκαν κανονικά και δεν έχασαν την ικανότητά τους να επιτίθενται, υποδεικνύοντας ότι η αναγωγική καρβοξυλίωση δεν είναι απαραίτητη για αυτά», συνοψίζει ο Mathias Wenes.
Ποντίκια θεραπεύτηκαν με CAR-T cells
Τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με αυτόν τον τρόπο ουσιαστικά θεραπεύτηκαν από τον καρκίνο, ένα αποτέλεσμα πολύ πέρα από τις προσδοκίες της ερευνητικής ομάδας.
«Χωρίς αναγωγική καρβοξυλίωση, τα κύτταρα δεν διαφοροποιούνται πλέον τόσο πολύ και διατηρούν την αντικαρκινική τους λειτουργία για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Ακόμη, και αυτή είναι η καρδιά της ανακάλυψής μας, τείνουν να μεταμορφώνονται σε λεμφοκύτταρα Τ μνήμης, έναν τύπο ανοσοκυττάρου που διατηρεί τη μνήμη των στοιχείων του όγκου που πρέπει να επιτεθούν.»
Τα λεμφοκύτταρα Τ μνήμης παίζουν βασικό ρόλο στη δευτερογενή ανοσοαπόκριση. Διατηρούν τη μνήμη των παθογόνων που είχαν συναντήσει προηγουμένως και μπορούν να επανενεργοποιηθούν όταν εμφανιστεί ξανά – όπως στην περίπτωση ενός ιού, αλλά και στην περίπτωση των παθογόνων όγκων – παρέχοντας πολύ μεγαλύτερης διάρκειας ανοσοποιητική προστασία.
«Η ίδια αρχή ισχύει για τα κύτταρα CAR-T: όσο μεγαλύτερος είναι ο αριθμός των κυττάρων μνήμης, τόσο πιο αποτελεσματική είναι η απόκριση και τόσο καλύτερο το κλινικό αποτέλεσμα. Η κατάσταση διαφοροποίησης των κυττάρων CAR-T είναι επομένως βασικός παράγοντας για την επιτυχία της θεραπείας.»
Διασταύρωση μεταξύ μεταβολισμού και γονιδιακής έκφρασης
Αν ξεδιπλωνόταν το DNA που περιέχεται σε κάθε κύτταρο μας θα είχε μήκος περίπου δύο μέτρα. Για να χωρέσει στον μικροσκοπικό κυτταρικό πυρήνα, συμπυκνώνεται γύρω από πρωτεΐνες που ονομάζονται ιστόνες. Προκειμένου να συμβεί μεταγραφή γονιδίου, συγκεκριμένες περιοχές DNA πρέπει να ξετυλιχθούν, κάτι που συμβαίνει με την τροποποίηση των ιστονών.
Όταν ενεργοποιούνται τα Τ κύτταρα, τροποποιούνται οι ιστόνες, οι οποίες, αφενός, συμπυκνώνουν το DNA και εμποδίζουν τη μεταγραφή των γονιδίων εξασφαλίζοντας μακροζωία, αφετέρου ανοίγουν και επιτρέπουν τη μεταγραφή των γονιδίων, που προκαλούν φλεγμονή.
Η αναγωγική καρβοξυλίωση δρα απευθείας στη δημιουργία μεταβολιτών, μικρών χημικών στοιχείων που τροποποιούν τις ιστόνες, για να επηρεάσουν τη συσκευασία του DNA και να αποτρέψουν την πρόσβαση σε γονίδια μακροζωίας. Η αναστολή του διατηρεί το άνοιγμα αυτών των γονιδίων και προάγει τη μετατροπή τους σε CAR-T με μακρόχρονη μνήμη.
Θα υπάρξει σύντομα κλινική εφαρμογή;
Ο αναστολέας που χρησιμοποιείται από τους επιστήμονες για να εμποδίσει την αναγωγική καρβοξυλίωση είναι ένα φάρμακο που έχει ήδη εγκριθεί για τη θεραπεία ορισμένων μορφών καρκίνου.
«Ως εκ τούτου, προτείνουμε την επανατοποθέτησή του προκειμένου να επεκταθεί η χρήση του και να παραχθούν ισχυρότερα κύτταρα CART in vitro. Φυσικά, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλειά τους πρέπει να δοκιμαστούν σε κλινικές δοκιμές, αλλά έχουμε πολύ καλές ελπίδες!», καταλήγουν οι συγγραφείς.
www.bankingnews.gr
Ερευνητές στη Δυτική Ελβετία ανακάλυψαν πώς να ενισχύσουν τις ικανότητες καταπολέμησης των κυττάρων CAR-T σε καρκινικούς όγκους, των τεχνητών «υπερ-κυττάρων» του ανοσοποιητικού που χρησιμοποιούνται στη μάχη για τον καρκίνο του αίματος.
Μεταξύ των διαθέσιμων ανοσοθεραπειών, η χρήση των κυττάρων CAR-T έχει δείξει σημαντική αποτελεσματικότητα στη θεραπεία ορισμένων καρκίνων του αίματος και σε καρκινικούς όγκους, αλλά μόνο στους μισούς ασθενείς. Ένας κύριος λόγος για αυτό είναι η πρόωρη δυσλειτουργία αυτών των κυττάρων του ανοσοποιητικού, τα οποία έχουν τροποποιηθεί τεχνητά in vitro.
Μια συνεργατική ερευνητική ομάδα από τα Πανεπιστήμια της Γενεύης (UNIGE), της Λωζάνης (UNIL), των Πανεπιστημιακών Νοσοκομείων της Γενεύης (HUG) και του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Vaud (CHUV), όλα μέρος του Ελβετικού Κέντρου Καρκίνου Léman (SCCL), εντόπισε μια μέθοδο που παρατείνει τη λειτουργικότητα των κυττάρων CAR-T. Αναστέλλοντας έναν πολύ συγκεκριμένο μεταβολικό μηχανισμό, η ομάδα κατάφερε να δημιουργήσει κύτταρα CAR-T με ενισχυμένη ανοσολογική μνήμη, ικανά να καταπολεμούν τα καρκινικά κύτταρα και τους καρκινικούς όγκους για περισσότερη διάρκεια.
Αυτά τα πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν πρόσφατα στο περιοδικό Nature.
Τι είναι η ανοσοθεραπεία με κύτταρα CAR-T και πώς στοχεύουν στους καρκινικούς όγκους;
Η ανοσοθεραπεία με κύτταρα CAR-T περιλαμβάνει τη λήψη ανοσοκυττάρων, συνήθως Τ λεμφοκυττάρων, από ένα άτομο που πάσχει από καρκίνο. Οι ειδικοί τα τροποποιούν στο εργαστήριο για να αυξήσουν την ικανότητά τους να αναγνωρίζουν και να καταπολεμούν τα καρκινικά κύτταρα και στη συνέχεια τα χορηγούν ξανά στον ασθενή. Ωστόσο, όπως και με άλλους τύπους ανοσοθεραπειών, πολλοί ασθενείς δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία ή υποτροπιάζουν.
«Τα κύτταρα CAR-T πρέπει να πολλαπλασιαστούν μαζικά για να μπορέσουν να χορηγηθούν», εξηγεί ο Mathias Wenes, ένας ερευνητής που συντόνισε αυτήν την έρευνα στο εργαστήριο του Pr Denis Migliorini, Τμήμα Ιατρικής στην Ιατρική Σχολή UNIGE και Τμήμα Ογκολογίας. στο HUG. «Αλλά το ιστορικό της νόσου του ασθενούς, σε συνδυασμό με τη διαδικασία ενίσχυσης, εξαντλεί τα κύτταρα: φτάνουν σε μια κατάσταση που επιταχύνεται το τέλος του κύκλου ζωής τους χωρίς να τους αφήνει αρκετό χρόνο να δράσουν».
Ένας μηχανισμός κοινός για καρκινικά και ανοσοποιητικά κύτταρα
Ελλείψει οξυγόνου, τα καρκινικά κύτταρα καταφεύγουν σε έναν πολύ συγκεκριμένο μηχανισμό επιβίωσης: μεταβολίζουν το αμινοξύ γλουταμίνη ως εναλλακτική πηγή ενέργειας, μέσω μιας χημικής αντίδρασης γνωστής ως «αναγωγική καρβοξυλίωση» (Σ.Σ.: Η αναγωγική καρβοξυλίωση (RK) αντιπροσωπεύει έναν πολλά υποσχόμενο στόχο για αντικαρκινική θεραπεία και επομένως εξακολουθεί να αποτελεί αντικείμενο έρευνας. Πρόκειται για μια μεταβολική οδό, η ύπαρξη της οποίας έχει αποδειχθεί και φυσιολογικά. Ωστόσο, φαίνεται να είναι ιδιαίτερα σημαντικό σε όγκους. Παίζει σημαντικό ρόλο στην προσαρμογή σε πολύ χαμηλή συγκέντρωση οξυγόνου).
«Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού και τα καρκινικά κύτταρα έχουν έναν αρκετά παρόμοιο μεταβολισμό, που τους επιτρέπει να πολλαπλασιάζονται πολύ γρήγορα. Έχουμε πράγματι ανακαλύψει ότι τα Τ κύτταρα χρησιμοποίησαν επίσης αυτόν τον μηχανισμό», εξηγεί η Alison Jaccard, Ph.D. φοιτήτρια στο εργαστήριο του καθηγητή Ping-Chih Ho στο Τμήμα Ογκολογίας UNIL-CHUV και συγγραφέας της μελέτης.
Για να διερευνήσουν το ρόλο της αναγωγικής καρβοξυλίωσης, οι επιστήμονες ανέστειλαν αυτόν τον μηχανισμό στα κύτταρα CAR-T σε μοντέλα ποντικών λευχαιμίας και πολλαπλού μυελώματος, δύο καρκίνων του αίματος.
«Τα τροποποιημένα κύτταρα CAR-T μας πολλαπλασιάστηκαν κανονικά και δεν έχασαν την ικανότητά τους να επιτίθενται, υποδεικνύοντας ότι η αναγωγική καρβοξυλίωση δεν είναι απαραίτητη για αυτά», συνοψίζει ο Mathias Wenes.
Ποντίκια θεραπεύτηκαν με CAR-T cells
Τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με αυτόν τον τρόπο ουσιαστικά θεραπεύτηκαν από τον καρκίνο, ένα αποτέλεσμα πολύ πέρα από τις προσδοκίες της ερευνητικής ομάδας.
«Χωρίς αναγωγική καρβοξυλίωση, τα κύτταρα δεν διαφοροποιούνται πλέον τόσο πολύ και διατηρούν την αντικαρκινική τους λειτουργία για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Ακόμη, και αυτή είναι η καρδιά της ανακάλυψής μας, τείνουν να μεταμορφώνονται σε λεμφοκύτταρα Τ μνήμης, έναν τύπο ανοσοκυττάρου που διατηρεί τη μνήμη των στοιχείων του όγκου που πρέπει να επιτεθούν.»
Τα λεμφοκύτταρα Τ μνήμης παίζουν βασικό ρόλο στη δευτερογενή ανοσοαπόκριση. Διατηρούν τη μνήμη των παθογόνων που είχαν συναντήσει προηγουμένως και μπορούν να επανενεργοποιηθούν όταν εμφανιστεί ξανά – όπως στην περίπτωση ενός ιού, αλλά και στην περίπτωση των παθογόνων όγκων – παρέχοντας πολύ μεγαλύτερης διάρκειας ανοσοποιητική προστασία.
«Η ίδια αρχή ισχύει για τα κύτταρα CAR-T: όσο μεγαλύτερος είναι ο αριθμός των κυττάρων μνήμης, τόσο πιο αποτελεσματική είναι η απόκριση και τόσο καλύτερο το κλινικό αποτέλεσμα. Η κατάσταση διαφοροποίησης των κυττάρων CAR-T είναι επομένως βασικός παράγοντας για την επιτυχία της θεραπείας.»
Διασταύρωση μεταξύ μεταβολισμού και γονιδιακής έκφρασης
Αν ξεδιπλωνόταν το DNA που περιέχεται σε κάθε κύτταρο μας θα είχε μήκος περίπου δύο μέτρα. Για να χωρέσει στον μικροσκοπικό κυτταρικό πυρήνα, συμπυκνώνεται γύρω από πρωτεΐνες που ονομάζονται ιστόνες. Προκειμένου να συμβεί μεταγραφή γονιδίου, συγκεκριμένες περιοχές DNA πρέπει να ξετυλιχθούν, κάτι που συμβαίνει με την τροποποίηση των ιστονών.
Όταν ενεργοποιούνται τα Τ κύτταρα, τροποποιούνται οι ιστόνες, οι οποίες, αφενός, συμπυκνώνουν το DNA και εμποδίζουν τη μεταγραφή των γονιδίων εξασφαλίζοντας μακροζωία, αφετέρου ανοίγουν και επιτρέπουν τη μεταγραφή των γονιδίων, που προκαλούν φλεγμονή.
Η αναγωγική καρβοξυλίωση δρα απευθείας στη δημιουργία μεταβολιτών, μικρών χημικών στοιχείων που τροποποιούν τις ιστόνες, για να επηρεάσουν τη συσκευασία του DNA και να αποτρέψουν την πρόσβαση σε γονίδια μακροζωίας. Η αναστολή του διατηρεί το άνοιγμα αυτών των γονιδίων και προάγει τη μετατροπή τους σε CAR-T με μακρόχρονη μνήμη.
Θα υπάρξει σύντομα κλινική εφαρμογή;
Ο αναστολέας που χρησιμοποιείται από τους επιστήμονες για να εμποδίσει την αναγωγική καρβοξυλίωση είναι ένα φάρμακο που έχει ήδη εγκριθεί για τη θεραπεία ορισμένων μορφών καρκίνου.
«Ως εκ τούτου, προτείνουμε την επανατοποθέτησή του προκειμένου να επεκταθεί η χρήση του και να παραχθούν ισχυρότερα κύτταρα CART in vitro. Φυσικά, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλειά τους πρέπει να δοκιμαστούν σε κλινικές δοκιμές, αλλά έχουμε πολύ καλές ελπίδες!», καταλήγουν οι συγγραφείς.
www.bankingnews.gr
Σχόλια αναγνωστών